【代謝體技術分享】代你看看OxO_抑鬱症與代謝

工作壓力大、事事不順心，每天都被生活瑣事給纏身，你是不是也憂鬱了呢？患有抑鬱症(Major depressive disorder, MDD)的人口每年逐漸攀升，在社交媒體上也會看到有關抑鬱症的知識和新聞。當然在這裡不是要探討造成抑鬱症的外在因素和心理治療方法，這次要帶你看看抑鬱症與生理間有什麼關聯？這種精神類的疾病和代謝又有什麼關係呢？

抑鬱症是什麼？
多數的人對抑鬱症的理解是因為心理層面的問題，會出現的徵狀包括心情低落、食慾不振、睡眠品質不佳等。但既然稱之為疾病，除了心理層面的判斷外，也有生理層面的病理依據。抑鬱症在生理上主要與大腦局部區域變化有關，尤其是在海馬迴(Hippocampus)，除此之外也會導致下視丘-垂體-腎上腺軸(hypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA axis)和免疫系統的紊亂，下圖為文獻內整理參與在抑鬱症的生理機制^[1]。


在心理和藥物治療下，74%的病患有進步的狀況^[2]，但長期的醫療費用和精神疾病的糾纏對於患者也是一大壓力。了解更多抑鬱症的生理病徵和找到更有效率的治療方式是科學家與醫師持續努力的發向


抑鬱症和代謝
從上圖可以知道，抑鬱症有風險造成代謝和心血管的疾病發生，最早被熟知與被標的治療的代謝物就是血清素(Serotonin)^[1]，相關藥理機制可參考下圖。


近年來也有多篇文獻在抑鬱症患者和動物模式實驗中發現代謝異常的狀況。質譜技術的發展也被應用在於檢測患者在投以抗憂鬱藥前後，血漿代謝物的變化，但針對這些龐大、尚無系統化的文獻資訊，還無法將抑鬱症的生理分子機制給拼湊起來，因此這邊跟大家分享一個整合抑鬱症相關文獻、代謝物、代謝路徑、病理機制、藥物機制的資料庫^[3]，提供給致力於抑鬱症研究的科學家參考。資料庫內所收錄的資訊大綱可參考下圖。


抑鬱症與腸道菌代謝物
上一個段落所提到的代謝物主要關注在於在人體內發現的代謝物質，但這些代謝物中難道全都是人體自己產生的嗎？所以在這個段落要跟大家分享的是腸道菌代謝物與抑鬱症的關係。在說明腸道微生物與抑鬱症的關係之前，先跟大家提提腦腸軸 (Gut-brain axis)。腦腸軸是10幾年前被提出的理論，科學家認為腸道菌會透過各種途徑影響大腦，包括微生物代謝物、免疫系統、迷走神經等。腦腸軸理論常會出現在探討神經相關疾病的文章中，包括阿茲海默症、帕金森氏症和這次探討的抑鬱症等，下圖整理了無菌鼠相較於有菌鼠，在沒有腸道微生物下會使得大腦神經產生哪些變化。若對於腦腸軸想了解更多，可以參考文獻^[4]，總結了137頁的豐富資訊供各位細細品味。


從上圖可見腸道菌的有無會影響腦神經的發育，進而影響神經相關疾病的發生(當然精神疾病的發生不單只是腦長軸的影響，還包括外在環境的刺激)。從上述我們只知道腸道菌的有無會影響腦部，那腸道菌究進是透過哪些媒介來影響大腦的呢？ 可以簡單的參考下圖，腸道菌會透過粘膜免疫系統、腸道菌代謝物來影響腦神經傳遞物質的表現、基因表現以及改變腦神經的受體功能^[5]。


文獻中^[5]詳述了以下幾種微生物代謝物如何影響抑鬱症的分子機制，主要探討的代謝物下列7種，同時也跟大家大略的敘述文獻的內容：

(1) Neurotransmitters
大部分的中樞神經傳遞物質在腸道中也存在著，包括由Lactobacilli和 Bifidobacteria所產生的GABA、Escherichia coli所產的5-HT 和 Dopamine 以及Lactobacilli產的 Acetylcholine等。事實上研究證實，無菌鼠腸道內的神經傳遞物質相較於有菌鼠顯著較低，且會影響行為表現。

(2) Short chain fatty acids, SCFAs
灌食小鼠SCFAs可以減緩抑鬱症的症狀，且SCFAs能夠透過主動或被動的方式穿越血腦屏障結合腦部細胞受體，進而影響基因表現。還記得上一次有跟各位分享有關SCFAs與糖尿病的文章嗎？在上篇文章中有跟各位介紹SCFAs的功能和分子機制，而這些分子機制包括GPCR, GLP-1, PPY影響腦部厭食相關的賀爾蒙和HDAC (抑鬱症的生理特徵包括HDAC的活性改變影響表觀遺傳)都和抑鬱症的症狀發生有關。

(3) Tryptophan metabolites
Tryptophan為人體必需氨基酸，經由宿主和腸道菌代謝後的下游產物為具有情緒調節特性的神經活性物質，包括前面有提到的Serotonin以及Kynurenine和Indole。文章中也提到，Tryptophan代謝的紊亂與典型的抑鬱症症狀(睡眠障礙、心情低落、認知障礙)有關，文內也有部分篇幅探討Indole和其衍生物對抑鬱症的影響。

(4) Lactate
Lactate可被腸道微生物用生成SCFAs，SCFAs與抑鬱症的關係在一點有提到。Lactate能夠穿越血腦屏障並作為神經元的營養物質(被代謝成Glutamate)，對於突觸可塑性和記憶的形成也有貢獻，研究發現在抑鬱症患者尿液中有較高濃度的Lactate，其他相關的分子機制可參考文章內容。

(5) Bile acids
在之前也有跟大家分享過Bile acids，只是並沒有跟大家詳細敘述其相關分子機制，但有提到一個與Bile acids息息相關的受體FXR。FXR除了參與在Bile acids的生合成、運輸、分泌、吸收和脂質代謝外，也有調控CREB(cAMP responsive element binding protein)的功能，CREB與長期記憶的形成有關，也是一轉錄調控因子，其影響的基因包含BDNF(Brain-derived neurotrophic factor)。BDNF是大腦重要的神經滋養因子，參與神經元生長分化、調節神經遞質等重要功能，被認為與抑鬱症的病理機制有關。

(6) Choline metabolites
Choline為必須營養來源，其功能包括細胞訊息傳遞和細胞膜組成材料之一。Choline被腸道菌代謝後的物質包括了常聽到的TMA(Trimethylamine)，TMA經由人體肝臟內的酵素轉換後產生TMAO (Trimethylamine-N- oxide)。文獻指出若腸道內有過多會代謝Choline的腸道菌，會模擬出體內Choline缺失的狀況，而通常會伴隨著代謝、心血管疾病發生風險增加，也會造成行為上的改變。

(7) Vitamins (Folate)
人類大量的仰賴微生物生產維生素(維生素B群和維生素K)，微生物對人體是必需的微量營養素，對於各類器官的發展扮演重要角色，包括腦部。已知維生素的缺乏對於腦神經的發育有重大的負面影響，在病理學中，葉酸(Folate)的缺乏是抑鬱症的病理症狀之一，有三分之一的抑鬱症患者有葉酸不足的症狀。在臨床上也有證據顯示補充葉酸可作為抑鬱症的輔助治療藥物。


總結
本次主要與大家分享抑鬱症代謝物資料庫和與腸道菌代謝物相關的小知識，抑鬱症不單只是心理上的疾病，在生理機制上科學家也是努力的了解更細節的分子機制，希望能找到更有效治療抑鬱症的方法。

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參考文獻：
[1] Otte, C., Gold, S. M., Penninx, B. W., Pariante, C. M., Etkin, A., Fava, M., ... & Schatzberg, A. F. (2016). Major depressive disorder. Nature reviews Disease primers, 2(1), 1-20.
[2] Jianguo, L., Xueyang, J., Cui, W., Changxin, W., & Xuemei, Q. (2019). Altered gut metabolome contributes to depression-like behaviors in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. Translational psychiatry, 9(1), 1-14.
[3] Pu, J., Yu, Y., Liu, Y., Tian, L., Gui, S., Zhong, X., ... & Yang, L. (2020). MENDA: a comprehensive curated resource of metabolic characterization in depression. Briefings in bioinformatics, 21(4), 1455-1464.
[4] Cryan, J. F., O'Riordan, K. J., Cowan, C. S., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F., Boehme, M., ... & Guzzetta, K. E. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiological reviews, 99(4), 1877-2013.
[5] Caspani, G., Kennedy, S., Foster, J. A., & Swann, J. (2019). Gut microbial metabolites in depression: understanding the biochemical mechanisms. Microbial Cell, 6(10), 454.

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