大腸癌的分子診斷方式

大腸癌(CRC)屬於腫瘤間和腫瘤內的變異性腫瘤，如果能早期偵測大腸癌潛在的生物標誌(biomarker)對於大腸癌的預防與治療能提供非常有用的訊息。由於大腸癌(CRC)病患的臨床表徵和治療反應的個體差異非常大，因此個人化治療是目前大腸癌主流研究的方向。隨著分子診斷發展到臨床應用，大腸癌也已經進入了分子診斷與分子治療的新時代，分子診斷的結果能提供大腸癌的診斷、分期、癒後預測和領導臨床治療方式，對於大腸癌患者來說是一個福音，但隨著治療方案的增多，複雜度卻越來越大。因為大腸癌的生物標誌之間存在著交互作用，而且這些生物標誌可以與患者的病情有高複雜度的關聯性。這篇文章將針對目前常見與新發現的大腸癌生物標誌幫大家進行統整，希望大家能對大腸癌的生物標誌有概念。

• RAS : RAS 基因家族由 KRAS、NRAS 和 HRAS 所組成，大約30%~45%的大腸癌患者都存在著 KRAS 的突變，5%的患者則有 NRAS 在活性上的變異，RAS 突變能用抗 EGFR 抗體藥進行治療，且治療的效果在研究中是優於化療的，但也不是所有患者都適用這種方式，因為根據研究只有 40%~50% 的患者對於這種療法是有效的。另外，有的研究發現 KRAS 或是 BRAF 產生突變的大腸癌患者和一般大腸癌患者的死亡率相比是較高的，但也有研究指出 KRAS 突變狀態與大腸癌患者的癒後沒有關係，因此目前來說偵測KRAS的突變狀況還不能作為大腸癌患者癒後預估的分子診斷方式。
• BRAF : BRAF 是 EGFR 訊號傳遞路徑中重要的角色，其參與調控細胞的生長、分化和細胞凋亡。BRAF 突變會活化下游 RAS/RAF/MAP 訊號傳遞路徑。在大腸癌患者中 BRAF 的突變率為 5%~15%，多個研究也顯示 BRAF V600E 突變會導致大腸癌患者癒後不良。
• PIK3CA ：PIK3CA 為 PI3K 催化物，主要參與 PI3K/PTEN/Akt/mTOR 訊號傳遞路徑的調控，也是EGFR 的下游分子，PIK3CA 突變後會誘導 AKT 磷酸化進而促進大腸癌腫瘤細胞的生長，並抑制腫瘤細胞凋亡。研究也指出 PIK3CA 突變的大腸癌患者的癒後較差。同時也越來越多研究指出阿斯匹靈對於控制大腸癌患者死亡率的效果可能在 PIK3CA 突變的大腸癌患者來的更有效。
• PTEN ：PTEN 屬於抑癌基因，能抑制 PI3K 訊號傳遞的啟動，因此若 PTEN 無法表達將會導致 PI3K/AKT 訊號傳遞啟動，一般認為 PTEN 表達值對於使用抗 EGFR 抗體藥治療的患者具有指標作用，但同時也有一些研究表示兩者並無關聯，因此 PTEN 做為大腸癌的分子診斷標記還有帶存疑。
• HER2 : HER2 是 EGFR 的家族之一，在大腸癌中大約 5% 的患者的細胞膜大量表達 HER2，大約 30% 的患者在細胞質中過度表達 HER2。另外，也有研究指出 HER2 與大腸癌患者中 KRAS、NRAS 與 BRAF 突變是互相排斥的。

因此，綜合上述的簡述，其實能用於大腸癌分子診斷的生物標誌物(biomarker)非常有限，特別是對於三期大腸癌患者的數據更有待商確，但不論如何，分子診斷的發展正一步步改變傳統診斷與治療，有朝一日絕對可以完全應用在大腸癌患者身上。
 

Reference

1. Biomarker- guided therapy for colorectal cancer: strength in complexity.
2. New trends in molecular and cellular biomarker discovery for colorectal cancer.
3. BRAF mutant colorectal cancer as a distinct subset of colorectal cancer: clinical characteristics, clinical behavior, and response to targeted therapies.

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