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2022．03
【代謝體技術分享】多體學研究：個人化風險評估-冠狀動脈心血管疾病
【代謝體技術分享】多體學研究：個人化風險評估-冠狀動脈心血管疾病
近幾年來精準醫療(個人化醫療)已成為全球發展趨勢，影響疾病的發展不再只有單一因素，像是不同地理區域、不同飲食習慣、不同年紀等等。本篇於2022年發表於《Nature Medicine》，利用代謝體 (Metabolomic) 和總體基因體 (Metagenome)來揭示個人化風險與冠狀動脈心血管疾病 (Coronary Artery Disease, CAD)的關係。
CAD研究目前的發展
CAD雖然已有較進步的預防、診斷、治療手段，但仍然是全世界發病率與死亡率最高的疾病，且即使控制傳統已知的CAD風險因子，仍有高的疾病復發率。
目前研究已知，在血液中的代謝物與心血管疾病的成因有關，甚至這些代謝物來源腸道微生物，例如：Trimethylamine-N-oxide (TMAO), Indoxyl sulfate, P-cresol。隨著技術的進步，作者希望藉由多體學的研究來找到更多與CAD相關的生物標記物，收集199位急性冠心病 (Acute Coronary Syndrome, ACS*1)患者和970名健康人，進行糞便微生物總體基因體與血清代謝體的多體學研究。
*1ACS為CAD的一種。
想要找到新的疾病Biomarker，結果...
代謝體與風險因子
ACS組相較於Control組，共檢測出961個代謝物，其中533個有顯著差異，下圖a最外層為前200名顯著的代謝物，從最外圈算起第2層為ACS患者中有糖尿病者與血糖正常者代謝物的顯著差異狀況(越黑表示該代謝物在糖尿病患者中顯著較高)。第3~6層(微生物、飲食、傳統風險因子*2、遺傳學)則是針對代謝物與該因子的相關性，顏色越深表示代謝物的變化與其相關性越高。
*2傳統風險因子包括：年齡、性別、血壓、BMI、抽菸、糖尿病。
作者在結果中觀察到，在ACS組內，358個代謝物(67%) 含量是顯著較Control組低的。我們先將這358個代謝物稱為ACS-depleted metabolites，作者發現飲食與微生物這兩個因子較能解釋ACS-depleted metabolites，而傳統風險因子較能解釋ACS-enriched metabolites。
作者還特別將第二型糖尿病(T2DM)，也就是血糖因素拿出來探討，因為T2DM在CAD患者是很常見的，結果意外發現，僅不到10% (48/533)的代謝物在ACS組和Control組間有顯著差異，顯示90%變動的代謝物無法用血糖變化來解釋，是由其他生理機制所影響。
腸道微生物與風險因子
結果檢測出在766種微生物，在ACS組中找到豐度較高的Proteobacteria，先前研究已知在發炎階段Proteobacteria的高豐度為腸道菌群失調的Biomarker，在本篇研究中再次驗證。除此之外，文中也驗證了以下先前的研究結果：
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Butyrate-producing bacteria (Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus and Blautia) 在ACS病患豐度低。
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Odoribacter splanchnicus 和 Escherichia Coli 在ACS病患豐度高。
除了驗證了先前的研究結果外，分析結果找到20個顯著差異的菌種，本篇更找到先前未被發現的菌種，隸屬於Clostridiaceae family, 命名為SGB 4712。SGB4712在ACS組豐度顯著較低，作者為了驗證該結果，使用MetaCardis study中，地理環境不相同的cohort來進行分析，也得到相同的趨勢結果。
SGB4712與代謝物
SGB4712經分析發現在Control組中與15種代謝物有顯著相關，可見上圖c。這幾種代謝物與SGB4712顯著負相關的，皆在先前研究中發現與CVD和CKD (chronic kidney disease)顯著正相關，包括：p-cresol glucuronide, p-cresol sulfate, indoxyl sulfate, phenylacetylglutamine。
另外與SGB4712有顯著正相關的Ergothioneine，為一種天然的氨基酸，近期的研究指出，該代謝物具有降低CVD風險與死亡率的Independent marker。在in vitro的實驗中發現具有抗氧化和細胞保護的能力。
ACS患者的血清代謝物變化，個體差異大！
個人化風險評估為什麼困難度高？在這篇研究中我們可以看到很好的例子，請見下圖c，作者特別挑選17位具有非常相似的臨床數值之ACS組患者，為60-70歲的男性、LDL介於0.70-1.30mg/mL、HbA1C低於6%，熱圖顯示出不論是ACS-enriched或是ACS-depleted的代謝物與個因子的相關性沒有一致性。再進一步看熱圖上，藍框與橘框的兩臨床數值更相近個病患，在d圖可清楚看到其造成ACS的臨床因子不盡相同。
這也是本篇一個重要的論點，先前的研究著重在找出群體中最具代表性的Biomarker來檢驗或預測疾病，應考慮各種環境因素對於疾病的影響，找出更適合個體的診斷或治療方式。
另外兩個本篇探討到的議題也提供給大家參考，有興趣的話可至原始文獻查閱。
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微生物和飲食因素對ACS的貢獻，可能是透過受損的代謝狀態而導致的。
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找到2種脂質在control組中與BMI呈顯著負相關，在CAD患者中含量較低(本篇預測結果顯示ACS患者BMI更高)，此兩種脂質(1-linoleoyl-GPC (18:2) 和1-(1-enyl-palmitoyl)-2-linoleoyl-GPC (P-16:0/18:2))有潛力作為降機CAD風險的目標物質。
