▎什麼是基因治療?

基因治療，是利用治療性基因引導到患者的細胞中，來治療遺傳性疾病和非遺傳性疾病。這包括使用多種技術和輸送系統，如反義寡核苷酸（ASO、SSO）、慢病毒載體(AAV)等。基因治療有著巨大的潛力，可以提供潛在的治癒或長期疾病管理方案，並可能徹底改變醫學領域。
但你知道天價基因治療藥物嗎?美國FDA於2019年5月24日核准了Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®)，作為罕病脊髓性肌肉萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）基因治療的藥物，適用於2歲以下經基因檢測確診為SMA病例的兒童，治療費用高達200萬美金，台灣將其納入健保約台幣4900萬！

▎認識SMA疾病

首先什麼是SMA?他是一種極為罕見的遺傳疾病，再台灣新生兒當中約有25位患有此疾病，且是遺傳疾病中死亡率最高的疾病。他的是因為運動神經元存活基因1（SMN1）的突變，影響SMN蛋白的製造，其蛋白可以維持運動神經元的健康與正常功能，若神經死亡則會導致患者衰弱甚至致命的肌肉無力。其中SMN蛋白製造來源有兩個基因SMN1和SMN2 (圖一)，前者可製造100%完整的蛋白，後者僅有10%具有完整功能，因此SMN1基因的變異是導致SMA疾病的主要原因。

▎天價藥物：Zolgensma®

為什麼Zolgensma®會如此的昂貴？他是利用AAV9病毒載體做為基因療法傳遞方式送入人造的SMN1基因，達到SMN蛋白的快速與持續性表達(圖二)。Novartis在兩項長達15年的研究(LT-001、LT-002)，LT-001一期臨床試驗結果顯示，給藥後7.5年仍保持先前的運動里程碑(motor milestones)，此外有三名患者能在「旁人協助下站立」；LT-002結果顯示患者在有或沒有附加治療之前有96% (24/25)達到「單獨行走里程碑」、有93.8%(30/32)達到「坐立的里程碑」。因此根據上述的結果，Zolgensma®可以在一次性投藥即可達到有效且持久性的治療。儘管是天價，但台灣也將其納入健保，保障孩童也能夠使用非常有效的藥物。
 

圖二、Zolgensma®的原理

▎SSO基因治療

而另一種SMA基因治療的藥物為Nusinersen (Spinraza®)，每個四個月要以脊髓內注射(intrathecal injection)的方式進行投藥，它是用splice-switching oligonucleotide (SSO)原理，與SMN2基因的pre-mRNA結合，阻止剪接跳過(exon skipping)改變pre-mRNA使其在處理過程中產生更多具有功能性的SMN蛋白。這種治療方法的關鍵在於修復SMN蛋白缺陷，以恢復運動神經元的正常功能，從而有效治療SMA患者。

圖三、Spinraza® 原理示意圖。Spinraza®阻斷了位於SMN2 pre-mRNA intron 7內部的剪接抑制子N1（ISS-N1）（紫色箭頭），從而防止exon 7 splicing，促進穩定的SMN2蛋白產生

▎ASO和SSO的差異?

究竟這兩者的差異到底在哪呢？他們扮演著什麼樣的角色呢?目前FDA核准的藥物有哪些?小編幫大家重點整理了幾個特點：

 

▎我對基因治療也非常感興趣

告訴你一個好消息，完全不藏私！圖爾思也提供基因治療相關的合成服務，包含剛剛提到的ASO、SSO的oligonucleotide，我們都可以滿足你的需求！還在等什麼，趕快點擊下方網址，一起加入基因治療的偉大航道！

*如果對於基因治療的類型有興趣，可以點擊小編撰寫過的文章「罕見疾病的救星-核酸藥物」，我們提供不同類型的基因合成服務。
*如果也想要透過病毒載體(AAV)的方式將基因送到細胞內進行基因治療，可以選擇VectorBuilder。VectorBuilder提供全方位基因建構平台，可以利用線上工具自行設計基因，包含慢病毒、腺病毒、質粒等，並支持多種表達、報告和基因編輯工具。


https://en.vectorbuilder.com/

Reference:
1. Mahajan R. Onasemnogene Abeparvovec for Spinal Muscular Atrophy: The Costlier Drug Ever. Int J Appl Basic Med Res. 2019 Jul-Sep;9(3):127-128.
2. Martin Egli , Muthiah Manoharan, Chemistry, structure and function of approved oligonucleotide therapeutics, Nucleic Acids Research, Volume 51, Issue 6, 11 April 2023, 2529–257
3. https://www.zolgensma-hcp.com/about-zolgensma/moa/
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/assets/uploads/library_b1/65/tfrd_20230424111748.pdf
5. https://www.taiwansma.org.tw/?.p=HjEL
6. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-shares-zolgensma-long-term-data-demonstrating-sustained-durability-75-years-post-dosing-100-achievement-all-assessed-milestones-children-treated-prior-sma-symptom-onset