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2016．11
Nature Genetics最新發現：揭示CBF相關急性骨髓性白血病基因圖譜
急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia，AML) 是白血病中非常常見的一種，主要特點是反覆的細胞生成異常，以及發生包括核心結合因子 (core-binding factor，CBF) 在內的重組。
為了更好地解釋核心結合因子相關急性骨髓性白血病 (CBF-AML)的基因圖譜，來自美國聖裘德兒童研究醫院的James R Downing專案小組分析了87例兒童和78例成人患者的樣本，包括85例RUNX1-RUNX1T1和80例CBFB-MYH11 AMLs。對這165例樣本中的17例進行全基因體定序 (whole genome sequencing, WGS)，148例進行全外顯子體定序 (whole exome sequencing, WES)，以及部分RNA-seq驗證。
表1. CBF-AML樣本特徵及定序方法研究者們在66.1％的樣本中發現了NRAS，KIT，FLT3，KRAS，PTPN11的活化突變，或NF1基因的去活化突變，與前人報導一致。此外，RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11 AMLs的突變如圖1所示，RUNX1-RUNX1T1 AMLs在基因DHX15和ZBTB7A中存在回復突變(reverse mutation)，以及在表觀調控因子中的突變富集，包括ASXL2基因和黏連蛋白複合物 (cohesion complex)。
圖1. CBF-AML突變全景圖
除了RCC通路的已知基因突變，研究者們還在CCND2基因（編碼細胞週期調節蛋白D2）中鑑定出回复突變，並且所有的CCND2突變集中在保守的磷酸化作用位點（圖2）蛋白泛素化分解 (ubiquitin-mediated protein degradation)相關。這些CCND2中的突變使細胞週期調節蛋白D2的穩定性增加，而數據分析顯示胞週期調節蛋白D2的穩定性影響著CBF-AML的發生，進而揭示出一條與CBF -AML相關的新的協同通路。
圖2. CCND2中的突變位點分佈
圖2. CCND2中的突變位點分佈該研究成果揭示了AML亞型間不同的協同突變頻譜，為解釋CBF-AML的致病機理和腫瘤發展提供了新的思路。
參考文獻 [1] Faber Z J, Chen X, Gedman A L, et al. The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias[J]. Nature Genetics, 2016.
參考文獻 [1] Faber Z J, Chen X, Gedman A L, et al. The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias[J]. Nature Genetics, 2016.
