細胞機動戰隊集合！Part I: CAR-T cell養成記
「嵌合抗原受體重組T細胞 (Chimeric Antigen Receptor T-cell immune therapy，CAR-T）」是透過基因工程將可辨識癌細胞表面標記的CAR基因裝載到T cells上，改造成CAR-T cells來毒殺癌細胞。就像在T cell上面裝一個辨識癌細胞的GPS，而當CAR-T cell在體內遇到癌細胞的時候，就會辨識鎖定癌細胞，並啟動毒殺機制，精準地去除癌細胞。
免疫細胞療法的其中一環，CAR-T cell須先經過穩定、有效且安全地在體外環境擴增至一定的數量並且維持活性，才可輸回體中進行治療，其中很重要的輔助性材料就是給予細胞訊號的重組蛋白。如白細胞介素-2（IL-2），被稱為T細胞生長因子（T細胞生長因子，TCGF），且活化的 T cell表面才具有表達 IL-2R，IL-2 能增強 T cell的活性，並可與IL- 4、IL-5和IL-6共同促進細胞毒性T cell（Tc或CTL）的產生；由IL-2產生的Tc具有明顯的抗癌細胞作用。而若要將T細胞免疫療法能夠大規模地推展至臨床應用，必須採用不含任何異源、安全、效果穩定、且無批次差異之培養材料。圖爾思推薦CROYEZ一系列GMP-grade重組蛋白產品，此系列專為細胞療法領域打造，具有完整的CAR-T培養相關的細胞激素之產品，皆經過活性測試，提供透明清楚ED50報告，百分百台灣在地研發生產，供貨穩定不斷鏈，是台灣生技產業開發細胞療法的首選！
2017年8月30日美國食品藥物管理局（FDA）核准了世界上第一個CAR-T cell（chimeric antigen receptor-T cell）治療小兒或年輕的B細胞急性淋巴性白血病，為癌症治療開啟一個新紀元。眾多對抗不同癌症的 TCR-T 臨床試驗如雨後春筍般展開，表現睪丸抗原 NY-ESO-1 的膀胱癌、乳癌、肺癌；表現癌胚胎抗原 CEA 的大腸癌等，且都有約 30~80% 的成功率。然而擊退癌症的同時，伴隨而來的也有令人沮喪的副作用。
造成副作用的原因之一：「脫靶效應（off-target effect ）」，其源自於許多正常的人體組織也會表現癌症相關抗原，尤其發生於當 TCR 對於抗原的親和力過高時，可能會引起神經毒素(neurotoxicity)或細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome, CRS) 的副作用，會導致高燒、類感冒症狀及神經疾病，相關例子為在某一對抗黑色素瘤相關抗原 MART-1 的 TCR 臨床試驗中，80% 的受試者都產生皮膚脫色、眼毒性、耳毒性等自體免疫症狀 (Johnson et al. 2009)。其他嚴重副作用還有感染、低血壓 (Hypotension)、急性腎損傷 (Acute kidney injury)、缺氧等，因此科學家不斷地想要改造CAR來加以調控T cell以緩解副作用。
AR-T 療法至今一發展到第五代：第一代CAR 僅依賴於CD3ζ介導T cell激活，由於缺乏胞內共刺激信號，並不能提供長時間的T 細胞擴增信號和持續的抗腫瘤效應，臨床療效有限；為了提高T cell的增殖活性以延長其存活時間，通過在胞內信號轉導區增加一個或兩個共刺激分子（immune co-regulator, CD28、4-1BB、ICOS 或OX40等），由此產生了第二代和第三代CAR，在現有的共刺激結構域中，CD28 和4-1BB 是應用頻率最高的共刺激分子，相比之下4-1BB 作為共刺激信號的CAR-T 細胞在體內擴增更溫和持久，發生細胞因子風暴風險較低，復發率也更低；第四代CAR 則是引入了促炎症細胞因子（IL-12、IL-15、IL-18 等）和共刺激配體，主要目的是克服腫瘤免疫微環境的抑制，例如，CAR-T 細胞中一種經常過度表達的細胞因子是IL-12，這是一種增強T 細胞分泌IFNγ、顆粒酶B 和穿孔素的有效分子，允許招募NK 細胞消除CAR 未能識別的腫瘤細胞；第五代CAR 則是在第二代的基礎上，添加了激活其它信號通路的共刺激結構域，比如IL2-2Rβ胞內結合SAAT3/5 的結構域等 。
CROYEZ亦提供GMP-grade的免疫共刺激分子、以及與臨床應用於調節T cell活性的OKT3單株抗體，有效調節CAR-T cell的材料一次搞定！
以上產品亦提供RUO等級，同樣具有ED50活性測試，蛋白純度高，是做基礎研究最嚴謹又實惠的選擇。
>> 了解相關產品
Reference
Johnson, L. A., Morgan, R. A., Dudley, M. E., Cassard, L., Yang, J. C., Hughes, M. S., … Rosenberg, S. A. (2009). Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen. Blood, 114(3), 535–546. http://doi.org/10.1182/blood-2009-03-211714
