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2016．07
精準微生物醫療的新時代 - 糞菌移植
原創文章 引用請註明出處
『糞菌移植』(FMT, Fecal Microbiota Transplantation)的治療方法近年在臨床上備受關注和熱議，目的是利用健康人大便中約1000餘種的細菌移植給患者，利用這些細菌重新建立患者腸道內失調的微生物生態。 FMT受到全世界廣泛的關注後，臨床研究也逐漸增多，如：治療困難梭狀桿菌感染(CDI, Clostridium Difficile Infection)、發炎性腸道疾病(IBD, Inflammatory bowel disease)、大腸躁鬱症(IBS, Irritable Bowel Syndrome)、慢性便秘等疾病領域的研究。因此有加拿大科學家將糞菌裝入膠囊，用來治療困難梭狀桿菌感染，由於糞便膠囊具有安全、非侵入性及簡便等優點，在2013年被『時代雜誌』評為十大醫學突破之一。
事實上，中國古代對於用糞便治病的記載最早可追溯至東晉葛洪所著《肘後備急方》，書中提及『飲糞汁一升，即活 』。李時珍的《本草綱目》中也記載了用發酵糞便的上清液、新鮮糞汁和小兒糞來治療嚴重腹瀉、嘔吐、便秘等症狀。而古代中醫的藥方中也有黃龍湯，即大糞湯，陳年糞便。(維基百科)
～接著小編以幾篇文章來討論糞菌移植在目前臨床上的討論與進展～
案例一 糞便移植治療困難梭狀桿菌感染效果優於萬古黴素(Vancomycin) [NEJM 2013]
萬古黴素(Vancomycin) 已使用超過50年，用於治療 methicillin-resistant Stapylococcus aureus (MRSA) 等革蘭氏陽性菌感染，是現今所知最後一線抗生素，俗稱銀色子彈。研究中所探討的困難梭狀桿菌反覆感染治療非常困難，抗生素療法的失敗率也非常高，因此研究人員將供體糞便輸注至困難梭狀桿菌反覆感染患者的十二指腸治療，發現治療效果比抗生素好三倍，而患者排泄物菌群多樣性增加且與健康供體相似。研究人員指出，與使用萬古黴素相比，供體糞便輸注可顯著性改善困難梭狀桿菌感染的治療效果[1]。 注：困難梭狀桿菌是梭菌屬的一種專性厭氧菌，對氧十分敏感，很難分離培養，故得名。
圖1. 反覆性困難梭狀桿菌感染的無復發治癒率
案例二 口服糞便膠囊成功治療腸道感染 [JAMA 2014]
研究人員將冰凍大便做成1.6克的膠囊，給予20名平均年齡64.5歲 (11~89歲)的志願者參與研究。這些志願患者至少有三次中度困難梭狀桿菌感染，並且使用萬古黴素6-8周治療無效，或有至少2次嚴重困難梭狀桿菌感染的表現。糞便來自健康捐助者，經-80度低溫凍存提供患者連續2天服用15顆膠囊。
這20名患者中，有18名患者在服用大便膠囊的8周內腹瀉完全緩解不復發，並且研究中沒有出現嚴重副作用。因此此初步臨床研究證實大便膠囊確實能治療困難梭狀桿菌感染，但由於樣本數過少，仍需要更大規模的臨床研究[2]。
案例三 冷凍糞菌移植效果與新鮮糞菌移植效果無差異 [JAMA 2016]
由於糞菌移植的臨床研究受到相當大的關注，因此研究人員欲探討若將糞便冷凍存放的效果是否會有所影響。共219名患者參與試驗，將患者分為冷凍FMT組與新鮮FMT組，臨床診斷指標評估效果兩個治療組之間沒有顯著差異性[3]。
表1. 13周內臨床診斷冷凍與新鮮FMT治療後不復發腹瀉的比較
因此，除了能利用新鮮糞菌即時治療外，若能將剩餘儲存於-80度C低溫冷凍櫃中，成立標準化糞菌資料庫，將可更有利於治療。
小編介紹完了一些高點數文章案例，當然要探查一下目前世界上有哪些微生物治療相關的商業公司，果不其然，找到了三間投入資源於精準微生物醫療的公司，就讓我們一同來瞧瞧吧～～
1. SERES Therapeutics
小編介紹完了一些高點數文章案例，當然要探查一下目前世界上有哪些微生物治療相關的商業公司，果不其然，找到了三間投入資源於精準微生物醫療的公司，就讓我們一同來瞧瞧吧～～
1. SERES Therapeutics
SERES Therapeutics 是微生物治療界的明星企業，成立於2010年，並於2015年6月25日那斯達克掛牌。該公司代表作是腸道微生物混合藥物SER-109，主要用於治療困難梭狀桿菌感染引起的腸道疾病治療。SER-109先後獲得FDA『突破性治療』和『孤兒藥』稱號。
目前新開發的有SER-262，該膠囊藥物中的微生物不是從健康志願者糞便中分離出來的，而是在實驗室條件下培養出來，包含有12種微生物。目前SER-262將開始Ib期臨床實驗。
2. EVELO Biosciences
EVELO主要發展結合癌症免疫療法與微生物體。該公司希望能在人體內驗證微生物體是否對癌症免疫療法有舉足輕重的作用。並以細菌為基礎的療法，找到特定的菌株活化人體免疫系統對腫瘤的攻擊。另外，找到能夠潛在抑制免疫系統活性，紓解自身免疫疾病症狀的菌株。
3. NestleHealthScience
雀巢健康科學公司成立於2011年，他們提出『營養學療法及醫療食品』等產品概念。該公司研究益生菌與腸道菌群交互作用，藉由多種益生菌的基因定序及培養，了解不同微生物的特性。在2016年1月，公司與前述的SERES Therapeutics公司簽訂協議，投資1.2億美金支持研發基於微生物有機體的新型生物藥品項目"Ecobiotics"。
微生物的世界實在存在太多未知與驚奇，
就讓我們一起在這塊領域繼續打拼探索下去吧！！
參考文獻
[1]van Nood, E., Vrieze, A., Nieuwdorp, M., Fuentes, S., Zoetendal, E. G., de Vos, W. M., et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. The New England Journal of Medicine (2013), 368(5), 407–415.
[2]Youngster, I., Russell, G. H., Pindar, C., Ziv-Baran, T., Sauk, J., & Hohmann, E. L. Oral, Capsulized, Frozen Fecal Microbiota Transplantation for Relapsing Clostridium difficileInfection. JAMA : the Journal of the American Medical Association (2014), 312(17), 1772–7.
[3]Lee, C. H., Steiner, T., Petrof, E. O., Smieja, M., Roscoe, D., Nematallah, A., et al. Frozen vs Fresh Fecal Microbiota Transplantation and Clinical Resolution of Diarrhea in Patients With Recurrent Clostridium difficileInfection. JAMA : the Journal of the American Medical Association (2016), 315(2), 142–8.
圖爾思生物科技 / NGS事業部
插圖來源於網路(侵刪)
