【代謝體技術分享】代你看看OxO_短酸與糖尿病
就在2020年6月初，益生菌公司Pendulum Therapeutics，推出了第一款通過臨床試驗，適用於糖尿病患者的益生菌產品，可降低血糖和糖化血紅素(A1c or HbA1c)。看到這你可能會想，這又跟代謝體有什麼關係呢？益生菌又是怎麼調控人體血糖？
想了解為什麼，首先，先了解糖尿病這個疾病吧！
糖尿病的成因
糖尿病可分為第一型(Type 1 diabetes, T1D)和第二型(Type 2 diabetes, T2D)，簡單來說，T1D是指因自體免疫失調，免疫系統攻擊胰臟中負責製造胰島素(Insulin)的b cell，導致自身無法生產Insulin來調控血糖。T2D的成因很多，多為後天的生活飲食習慣造成，比如：肥胖，導致胰島素阻抗(Insulin resistance)和胰島素分泌受損(Impaired insulin secretion) [1]。開頭所提到的益生菌，主要是提供給第二型的糖尿病患者使用，因此本次討論主要說明第二型的糖尿病。
先前我們在膽酸的單元有提到，生活飲食的改變會影響腸道菌群的變化，近期也有研究著重於探討腸道菌與T2D的關係，接下來我們就來看看腸道菌在這之中扮演什麼角色！
糖尿病與腸道菌
已有文獻指出，在動物實驗的結果發現腸道菌在糖尿病和健康動物中影響了葡萄糖代謝路徑。以下分享的文獻[2]整理出42份人類研究結果，總結出以下菌屬(Genera)與糖尿病的關係：Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia和Roseburia與T2D為負相關，這些負相關的菌屬有機會作為益生菌(Probiotics)，用以治療T2D；而Ruminococcus, Fuso-bacterium和Blautia為正相關，如下圖。文獻內有詳細說明各菌屬與T2D的關係。
除此之外文獻內還整理出各種治療T2D的藥物對於腸道微生物的影響。
回到開頭所問，那這些又跟代謝有什麼關係呢？糖尿病是屬於代謝症候群(Metabolic syndrome)的一種，大家最熟知的就是葡萄糖代謝絮亂，但其實也跟其他代謝調節路徑有關，同一篇文獻[2]整理出在T2D人體內，各器官微生物、菌群與代謝路徑的關係。其中我們這次要探討的是下圖紅框內的短鏈脂肪酸。
腸道菌與短酸
短酸，全名短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids, SCFAs)，具有Aliphatic tail的2-6個碳的化合物，包括乙酸(Acetate)、丙酸(Propionate)、丁酸(Butyrate)...等，而前面所提到的3種短酸，在人體腸道內的含量多於其他種短酸。腸道內短酸的產生已知是藉由腸道微生物利用碳水化合物、植物多醣、寡糖等發酵而來。已有文獻[3]整理出與短酸生成有關的腸道菌種，如下圖。
這些腸道菌產生的短酸，對於人體有什麼影響？不同短酸的功能不盡相同，可簡單的列出幾種給大家參考[3][4]：
(1) 腸道細胞的營養來源
(2) 調控組蛋白脫乙醯酶(Histone deacetylases, HDACs)功能
(3) 刺激腸道蠕動和運輸
(4) 參與調控免疫反應
(5) 參與其他代謝路徑，例如：能量代謝、脂質代謝、糖質新生...等。
＊註：以上非所有短酸皆有這些功能。
短酸與糖尿病
從上面的短酸功能來看，也看不出這些與糖尿病有什麼關係呢？別急別急，上述所列的只是部分的短酸功能，接下來我們來看短酸與T2D的關係是什麼。
首先你需要知道短酸是怎麼調控血糖，短酸可以透過幾個路徑來影響血糖和胰臟，讓我們從下圖[5]來做一個簡單的說明：
短鏈脂肪酸透過GPCR (G protein couple receptor)或FFAR (Free fatty acid receptor)，例如FFAR2 (GPR43)和FFAR3 (GRP41)，激活(特定)腸道細胞釋放賀爾蒙GLP-1和PYY。
- PYY (Peptide YY): 會使大腦產生飽足感和抑制食慾的作用，可降低糖分的攝取。
- GLP-1 (Glucagonlike peptide 1): GLP-1調控胰臟中的Alpha cell和Beta cell，分別造成升糖素(Glucagon)的下調和胰島素(Insulin)的上調，進一步影響肌肉和脂肪組織對Glucose的攝取，同時也會使脂肪組織分泌瘦素(Leptin)抑制食慾。胰臟細胞相關途徑機制可參考文獻[6]。
了解上述在健康狀況下，短酸是如何影響血糖的調控，再回到T2D患者身上，難道短酸在T2D患者身上沒有盡到其功能嗎？ 換個角度思考，T2D患者的短酸含量/產生短酸的菌種足夠嗎？其實在先前的研究中就有指出，糖尿病患者的產丁酸(Butyrate)腸道豐度較健康人低[7]，丁酸能夠幫助提高對胰島素的靈敏度並調控血糖，當然還有其他上述所提到的短酸功能。
總結
其實短酸與糖尿病的相關研究非常的多，針對糖尿病不同的成因就有不同的探討觀點，當然避不開短酸與腸道菌豐度的關聯，甚至也有文獻探討益生元(Prebiotics)對於腸道菌和短酸的影響[8]，當然探討研究與篩選相關的益生菌(Probiotics)也是大家關注的議題之一。
若想了解更多關於Pendulum Therapeutics益生菌，可參考以下連結：
1. 熱心腸研究院：全球首發含AKK的特醫益生菌，這家公司何以拔頭籌？
2. Pendulum Therapeutics官網
參考文獻：
[1] Ozougwu, J. C., Obimba, K. C., Belonwu, C. D., & Unakalamba, C. B. (2013). The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Journal of physiology and pathophysiology, 4(4), 46-57.
[2] Gurung, M., Li, Z., You, H., Rodrigues, R., Jump, D. B., Morgun, A., & Shulzhenko, N. (2020). Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine, 51, 102590.
[3] Nicholson, J. K., Holmes, E., Kinross, J., Burcelin, R., Gibson, G., Jia, W., & Pettersson, S. (2012). Host-gut microbiota metabolic interactions. Science, 336(6086), 1262-1267.
[4] Tan, J., McKenzie, C., Potamitis, M., Thorburn, A. N., Mackay, C. R., & Macia, L. (2014). The role of short-chain fatty acids in health and disease. In Advances in immunology (Vol. 121, pp. 91-119). Academic Press.
[5] Li, L., Ma, L., & Fu, P. (2017). Gut microbiota–derived short-chain fatty acids and kidney diseases. Drug design, development and therapy, 11, 3531.
[6] Mandaliya, D. K., & Seshadri, S. (2019). Short Chain Fatty Acids, pancreatic dysfunction and type 2 diabetes. Pancreatology, 19(4), 617-622.
[7] Yang, B. G., Hur, K. Y., & Lee, M. S. (2017). Alterations in gut microbiota and immunity by dietary fat. Yonsei Medical Journal, 58(6), 1083-1091.
[8] Birkeland, E., Gharagozlian, S., Birkeland, K. I., Valeur, J., Måge, I., Rud, I., & Aas, A. M. (2020). Prebiotic effect of inulin‑type fructans on faecal microbiota and short‑chain fatty acids in type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Eur J Nutr.
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